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文章来源: BioArt       发布时间:2019-04-23

2019年4月23日,来自北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作在Nature Medicine上发表题为A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy的文章,他们改造出新的抗CD19 CAR 分子(CD19-BBz(86)),CD19-BBz(86) CAR T细胞具有良好的治疗效果,且不会引起严重的CRS和神经毒性。科学家们找到了让明星抗癌疗法CAR-T变得更为安全的方法,并在早期人体临床试验中进行了验证。许多专家指出,这一发现有望变革CAR-T的治疗格局。


北大朱军组突破CAR-T疗法瓶颈,有望变革治疗格局

▲大量华人学者参与了本项研究(图片来源:《Nature Medicine》截图)


嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞疗法,是肿瘤免疫治疗的重要手段之一。第二代抗CD19 CAR原型(CD19-BBz)最初在2004年被设计出来,CD19-BBz包含有FMC63单链可变片段(scFv)以及胞内的4-1BB共刺激和CD3ζ信号结构域,由CD8α序列组成的铰链和跨膜结构域连接。CD19-BBz CAR通过慢病毒载体转导至T细胞内,被转导的CAR T细胞被称为CTL019 (Kymriah)。CTL019和其他的抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有较好的效果,但治疗常常引起严重的毒副作用,包括严重的细胞因子释放综合症(cytokine-release syndrome ,CRS)和神经毒性,这些副作用和患者血清中炎性细胞因子的水平相关。这也迫使人们不断改进抗CD19 CAR结构,在保证CAR T细胞疗效的同时,尽可能减少这些毒副作用。


CAR-T是近年来涌现出的明星抗癌疗法。这种疗法从患者体内分离出免疫T细胞,并在体外对这些细胞进行基因改造,给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”(CAR)。随后,这些改造之后的细胞在实验室中经过大量扩增,再被输注回患者体内。在那里,它们就像是一支装备了最新武器,训练有素的军队,对癌细胞展开无情的攻击。


在一系列临床试验中,这一疗法的理念和疗效得到了验证。2017年,美国FDA批准了首款CAR-T疗法上市。几个月后,第二款CAR-T疗法也得到了批准。一些从临床试验起就开始接受这一疗法的儿童患者,更是5、6年没有出现癌症复发,达到“功能性治愈”。


北大朱军组突破CAR-T疗法瓶颈,有望变革治疗格局

▲CAR-T疗法是近年来的抗癌一大突破(图片来源:Caron A. Jacobson and Jerome Ritz [Public domain])


但科研人员们知道,CAR-T疗法不是万能药。由于这些免疫T细胞算是一剂“猛药”,它们往往会在人体内引起“细胞因子风暴”的副作用,有时甚至会危及到患者的生命。因此,现在的患者必须在设备精良,医护人员具有专精知识的医疗机构接受CAR-T治疗,以便及时控制潜在的副作用。


为了了解能否进一步提高CAR-T疗法的安全性,减少细胞因子风暴的诞生,研究人员们决定对首款获批的CAR-T疗法中的“嵌合抗原受体”进行改造,让疗法既能维持疗效,又增强安全性,减少细胞因子的释放。


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▲研究人员们对于嵌合抗原受体部分的不同设计


在经过大规模的筛选后,一种叫做CD19-BBz(86)的嵌合抗原受体得到了研究人员们的关注。在小鼠实验中,它能有效杀死癌细胞,却没有带来严重的免疫副作用。这正是他们所苦苦寻找的特性。


接下来,他们申请了一项临床试验,在人类患者身上研究这一经过改良的CAR-T疗法能否带来更为安全的治疗效果。这项早期的临床试验招募了26名罹患难治性B细胞淋巴瘤的患者,其中25人得到了治疗。与先前的结果类似,在抗击癌症方面,CAR-T疗法取得了出色的成果:在低剂量和中等剂量组中,均有一半患者出现临床缓解。而接受最高剂量的11名患者中,有6人达到完全缓解(54.5%),2人达到部分缓解(18%),这表明这款经过改良的CAR-T疗法,疗效没有打折扣。


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▲这一疗法的效果依然出色


而在研究人员们最为关注的安全性上,这款新型CAR-T疗法可以说是大获全胜。在25名患者中,没有一位患者出现1级以上的细胞因子风暴。更可喜的是,没有任何一位患者出现神经毒性(CAR-T疗法的另一个常见副作用)。综合来看,没有一名患者需要通过药物治疗来缓解副作用。对比现有获批的CAR-T疗法(超过一半受细胞因子风暴困扰,约四分之一有神经毒性),研究取得的积极成果让人振奋!


“这是一项重要的进步,”本研究负责人之一陈思毅教授说道:“我们设计了一种新型的CAR分子,它在杀死癌细胞上一样有效,但作用速度没有那么激烈,毒性也更低。”


这项研究一经发布,也引起了许多业内专家的热议。一些专家指出,这一研究虽然只招募了25名患者,但早期数据非常有潜力。另一些专家则表示谨慎乐观。虽然我们取得了理想的结果,但为何这种设计能够降低毒性,背后的机理还有待进一步探明。


总结来看,由这支华人学者领衔的团队做出的发现,有望带来更为安全的CAR-T疗法。如果这能够在更多临床试验中得到验证,对患者来说无疑是一个福音。毕竟,更安全的疗法不但能让他们的治疗更为安心,还可以让虚弱的患者免于前往特殊医疗中心的舟车劳顿之苦,就近接受治疗。这正是生物医学实实在在为患者做出的改变。


总之,本研究证明了CD19-BBz(86) CAR T细胞对治疗难治性B细胞淋巴瘤具有较好效果,而且不会引起神经毒性和严重的CRS,是一种安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法。

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